Effects of Chloroquine and Hydroxychloroquine on the Cardiovascular System - Limitations for Use in the Treatment of COVID-19

Abstract Chloroquine (CQ) and Hydroxychloroquine (HCQ) are antimalarial drugs, with anti-inflammatory properties that justify their use in the treatment of systemic lupus erythematosus and rheumatic diseases. A pandemic caused by the new coronavirus led the entire world's scientific community to look for drugs already available on the market, capable of exercising beneficial actions in the fight against the disease. Preliminary studies in patients, as well as in vitro studies, suggested possible therapeutic effects associated with the use of HCQ and CQ in the treatment of COVID-19. Despite controversies over the effects of these drugs in combating the "cytokine storm" associated with COVID and the dismal of results in different clinical trials in Brazil, their use has been encouraged and several ongoing investigative studies are underway. In addition to the possible beneficial effects on the prognosis of patients with SARS-CoV-2, such drugs include varied effects on the cardiovascular system, ranging from positive developments related to their vasodilator properties to potential negative effects, such as cardiotoxicity. This work presents the main effects exerted by these drugs on the cardiovascular system, in order to contribute to a scientific discussion about the repurposing of these drugs in the context of COVID-19.

Afectaciones oftalmológicas causadas por la infección del SARS-CoV-2 / Ophthalmologic conditions caused by SARS-Cov-2 infections

La epidemia de la enfermedad por coronavirus del año 2019 (COVID-19) comenzó en Wuhan, en la provincia de Hubei, China, y en poco tiempo se extendió a otros continentes.1 El primer médico en alertar sobre esta nueva enfermedad en China fue Li Wenliang, especialista en oftalmología que enfermó y falleció a causa de la enfermedad.2 La transmisión de mayor rapidez se reporta por vía respiratoria, aunque existen estudios que describen la existencia de transmisibilidad del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2 por sus siglas en inglés) mediante la lágrima y la conjuntiva de los pacientes infectados por COVID-19.3 La primera evidencia sobre esta vía de contagio se relata desde el 22 de enero, cuando Guangfa Wang, miembro del panel nacional de expertos en neumonía, informó que fue infectado por el SARS-CoV-2 durante la inspección en Wuhan. Llevaba una máscara N95 pero no usaba equipamiento para proteger sus ojos. Varios días antes del inicio de la neumonía, Wang se quejó de enrojecimiento ocular.4 Varios autores plantean que particularmente el conducto lagrimal funciona como un canal para recoger y transportar el fluido lagrimal desde la superficie ocular hasta el meato nasal inferior. Esto es conveniente para el drenaje del virus desde los tejidos del tracto ocular hasta el tracto respiratorio. Otra teoría propuesta para la afección oftalmológica es la diseminación del virus por vía hematógena a la glándula lagrimal.4,5 Algunos protocolos presentaron casos de aislamiento de cultivos en uno de cada tres pacientes, procedentes de muestras lagrimales, sin precisarse el mecanismo exacto al momento de cómo es que su diseminación culmina a ese nivel. Algunas de las propiedades de afinidad del el SARS-CoV-2 se debe a la alta adherencia de las células diana de la enzima convertidora de angiotensinógeno II (ACE2). De este modo, participan a nivel sistémico en los diferentes ejes, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona, para así ejercer su virulencia.3 Sobre su cuadro clínico se describe como característica la presencia de conjuntivitis viral inespecífica. Además se reportan alteraciones atípicas como anosmia, hiposmia y disgeusia. Estas últimas corresponden al cuadro del protocolo inicial del interrogatorio por parte de la Sociedad de Oftalmología de México, España e Italia.3 Lu Chen, Meizhou Liu y otros6 del Hospital Chinchen, en China, reportaron en marzo de 2020 manera específica las manifestaciones oculares en relación con el SARS-CoV-2. Se trata de un paciente positivo mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), con conjuntivitis folicular viral bilateral, con 19 días de evolución, donde se destaca la aparición de manifestaciones oculares como: ojo rojo, sensación de cuerpo extraño, epífora y visión borrosa, todo esto de manera bilateral. A la exploración por biomicroscopia se pueden definir hallazgos como: inyección conjuntival moderada; secreciones acuosas; nodulaciones foliculares conjuntivales en párpado inferior sin presentarse hemorragia; y manifestaciones en córnea, segmento anterior o posterior.3 Científicos brasileños han descrito en The Lancet algunas alteraciones en la retina de pacientes de COVID-19 utilizando la Tomografía de Coherencia Óptica (OCT), y han encontrado microhemorragias y lesiones a nivel de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna.1,2 La presencia de COVID-19 ha determinado la posible progresión de enfermedades tales como: el glaucoma crónico, la retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad, enfermedades corneales e inflamatorias, entre otras.5 Se ha descrito la presencia del SARS-CoV-2 en las lágrimas de pacientes con COVID-19.3 Algunos estudios confirman que los pacientes con síntomas oculares tenían más probabilidades de tener recuentos más altos de glóbulos blancos y neutrófilos y mayores niveles de procalcitonina, proteína C reactiva y lactato deshidrogenasa que los pacientes sin síntomas oculares, lo cual evidencia mayor gravedad del cuadro.4 En el Tratamiento de la COVID-19 se han estudiado determinados fármacos que pudieran producir alteraciones oftalmológicas.1 La cloroquina y la hidroxicloroquina, con efecto antiviral, causarían toxicidad ocular con altas dosis y tratamientos prolongados la expresión de dicha toxicidad se manifiesta por la aparición de depósitos corneales, catarata subcapsular posterior, disfunción del cuerpo ciliar y retinopatía. Por otra parte se ha confirmado que el Lopinavir/ritonavir (Kaletra) tiene entre sus efectos adversos sistémicos la hepatopatía, que puede provocar un tinte ictérico conjuntival.5 Consideramos que, al tratarse de un virus con tan fácil diseminación, el contagio por vía ocular es una posibilidad real e inminente, por ello se precisan de manera intencionada las medidas de protección ocular, sobre todo para el personal de salud. Dentro de ellos el personal que brinda atención oftalmológica es especialmente vulnerable por su proximidad a las vías respiratorias y ojos de pacientes. Los sistemas de salud deberán garantizar recursos de desinfección y control necesarios para evitar la propagación de la enfermedad(AU)

Efetividade e toxicidade da cloroquina e da hidroxicloroquina associada (ou não) à azitromicina para tratamento da COVID-19. O que sabemos até o momento? / Effectiveness and toxicity of chloroquine and hydroxychloroquine associated (or not) with azithromycin for the treatment of COVID-19. What do we know so far?

Objetivos: identificar as evidências científicas existentes até o presente momento sobre a efetividade do uso da cloroquina, da hidroxicloroquina associada (ou não) à azitromicina para tratamento da afecção pelo coronavírus e seus possíveis efeitos adversos e tóxicos aos seres humanos. Métodos: a revisão narrativa utilizou-se das bases de dados PubMed, LILACS, SciElo e Google Acadêmico. Nessas, buscaram-se estudos, utilizando-se dos descritores "covid", "coronavirus", "SARS-CoV-2", "chloroquine", "hydroxychloroquine", "azithromycin" e "adverse effects" junto com os operadores booleanos "AND" e "OR". Resultados: sete artigos, das trinta publicações encontradas, atenderam aos critérios de inclusão, sendo utilizados para compor a presente revisão. Dos sete ensaios clínicos analisados, cinco apresentaram resultados de cura e/ou remissão dos sintomas e/ou redução da carga viral dos pacientes, no entanto apresentaram muitas limitações. Conclusão: a literatura científica é escassa e divergente quanto à efetividade dos medicamentos cloroquina e hidroxicloroquina associada (ou não) à azitromicina no tratamento da COVID-19, pela rápida disseminação e instalação da pandemia na esfera global. É necessário a realização de ensaios clínicos pragmáticos, envolvendo um número maior de pacientes, para que seja possível analisar a efetividade no combate ao coronavírus, bem como a segurança do uso desses fármacos.(AU)

Objective: to identify the scientific evidence existing to date on the effectiveness of the use of chloroquine, hydroxychloroquine associated (or not) to azithromycin for the treatment of COVID-19 disease and its possible adverse drug events and toxicity to human health. Methods: the narrative review was performed using the PubMed, LILACS, SciElo and Google Academic databases. In these, studies were sought, using the descriptors "covid", "coronavirus", "SARS-CoV-2", "chloroquine", "hydroxychloroquine", "azithromycin", "adverse effects" and "toxicity", together with the Boolean operator "AND" and "OR". Results: seven studies of thirty publications met the inclusion criteria and were used in the present review. Of the seven clinical trials analyzed, five showed results of cure and/or remission of symptoms and/or reduction of patients' viral load, however these studies had many limitations. Conclusion: scientific literature is scarce and divergent as to the effectiveness of the drugs chloroquine and hydroxychloroquine associated (or not) with azithromycin in the treatment of COVID-19, due to the rapid spread and installation of the pandemic in the global sphere. It is necessary to carry out pragmatic clinical trials, involving a larger number of patients, so that it is possible to analyze the effectiveness in combating the coronavirus, as well as the safety of the use of these drugs.(AU)

Tela de Amsler e campo visual no rastreamento da retinopatia por cloroquina / Amsler grid and visual field on screening for chloroquine retinopathy

OBJETIVOS: Comparar a tela de Amsler modificada com o campo visual Humphrey® 10-2 vermelho nos usuários de cloroquina, na detecção da maculopatia precoce, e correlacionar com as variáveis de risco. MÉTODOS: Foram analisados 116 olhos de 58 pacientes, acompanhados no Serviço de Oftalmologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, entre abril de 2006 e abril de 2008. Todos os usuários tinham fundo de olho normal e mais de dois anos de terapia com cloroquina. Os participantes tiveram seus dados clínicos avaliados e foram submetidos ao exame da acuidade visual corrigida, biomicroscopia de fundo, campimetria macular automatizada e tela de Amsler. RESULTADOS: A incidência da maculopatia precoce foi de 7 a 10%, dependendo do exame considerado. A concordância entre a tela de Amsler e o campo visual foi baixa. Para o grupo de olhos que apresentaram ambos os exames alterados, houve significância estatística com a alta dose diária, dose cumulativa elevada e baixa acuidade visual; a idade do paciente e a duração do tratamento não mostraram boa correlação nestes casos, mas suas médias (67,4 anos e 8,4 anos, respectivamente) situaram-se dentro da faixa dos fatores de alto risco. CONCLUSÕES: O estudo sugere que a tela de Amsler pode ser útil na complementação das informações do campo visual no rastreamento periódico da retinopatia por cloroquina, sobretudo naqueles com fatores de alto risco bem estabelecidos, selecionando melhor os candidatos à realização de testes objetivos, como o OCT de alta resolução e o ERG multifocal.

PURPOSE: To compare the modified Amsler grid to the Humphrey® 10-2 red visual field in chloroquine users for the detection of early maculopathy, and to correlate with the risk variables. METHODS: The study included 116 eyes of 58 patients followed at the Department of Ophthalmology of Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo, from April, 2006 to April, 2008. All users had normal fundus and more than 2 years of chloroquine therapy. Their clinical data were evaluated and they underwent visual acuity examination, fundus biomicroscopy, visual field and Amsler grid. RESULTS: The incidence of early maculopathy was 7 to 10%, depending on the examination considered. The agreement between the Amsler grid and visual field was low. There was statistical significance with the use of high daily dose, elevated cumulative dose and low visual acuity in patients whose eyes had both abnormal tests; patient age and duration of treatment did not show good correlation in these cases, but their averages (67.4 years and 8.4 years, respectively) were within the range of high risk factors. CONCLUSIONS: The study suggests that Amsler can be useful in complementing the information on the visual field for chloroquine retinopathy periodic screening, especially for those patients who present high risk factors well established, selecting better candidates for objective tests, such as HD OCT and mfERG.

Plasmepsin II inhibitory activity of alkoxylated and hydroxylated chalcones.

Sixteen antimalarial alkoxylated and hydroxylated chalcones were tested for their ability to inhibit recombinant plasmepsin II in vitro. The best inhibitory compounds had either a chloro or dimethylamino group at the 4-position of phenyl ring A in the chalcone template. Combination of the chalcones with chloroquine showed additivity or mild antagonism of Plasmodium falciparum K1 growth in culture.

Intoxicación por cloroquina / Chloroquine poisoning

Desde el punto de vista toxicológico, la cloroquina es probablemente, el mes peligroso agente antimicrobiano disponible en la actualidad. Utilizada como droga primaria en el tratamiento y profilaxis de la malaria, y como agente antirreumßtico e inmunosupresor, posee un estrecho margen terapeutico lo que la transforma en una droga de alto riesgo de intoxicaciones. Su uso se ha extendido dado el aumento de viajes a países endÚmicos para la malaria, aumentando el riesgo de sobredosis intencionales y no intencionales. Por ello es importante disponer de información actualizada del tratamiento de esta intoxicación.

Toxicidad retiniana y del epitelio pigmentario de la retina por cloroquina e hidroxicloroquina / Retinal toxicity and retinal pigmentary epithelium by chloroquine and hydroxichloroquine

Este artículo resume los mecanismos, los signos y síntomas, los métodos diagnósticos para detectarla, el tratamiento y el diagnóstico diferencial de toxicidad retiniana y del epitelio pigmentario de la retina por la cloroquina e hidroxicloroquina.

La prueba de sensibilidad de contraste y el campo visual central en el diagnóstico de retinopatía por cloroquina / The contrast sensitivity testing and central visual field in the diagnosis of chloroquine retinopathy

Objetivo. Determinar la respuesta de la prueba de sensibilidad de contraste Vistech en pacientes que reciben cloroquina y comparar esta prueba visual con la campimetría central mira roja, con el estudio de fondo de ojo y con la agudeza visual. Método. Se trata de un estudio observacional, transversal y prospectivo que se realizó en el Servicio de Oftalmología del Hospital General de México. Incluyó pacientes ambulatorios tratados con cloroquina por un año o más tiempo, debido a enfermedades del tejido conectivo. Practicamos exploración oftalmológica completa, además de fluorangiografía en casos de alteración retiniana. Se realizó campo visual con Humphrey mira roja III en los 10 grados centrales, considerado anormal la disminución de sensibilidad mayor de cinco decibeles en uno o más puntos. La prueba de sensibilidad de contraste se hizo en ambos ojos con agudeza visual corregida de 20/20, 20/25 y 20/30; comparando el resultado con una curva normal realizada con la misma visión. Resultados: Fueron estudiados 47 pacientes (46 mujeres y un hombre) con edad promedio de 39.2 años, cuyos diagnósticos de base fueron: artritis reumatoide, lupus eritematoso y dermatitis solar. La prueba de sensibilidad de contraste fueron más frecuentes que el daño retiniano (25.5 por ciento). La baja de agudeza visual no se relacionó con la dosis del medicamento. Conclusiones. Encontramos alta prevalencia de pruebas anormales con sensibilidad de contraste y en el campo visual central con mira roja. La prueba de sensibilidad de contraste es una poderosa herramienta que determina la capacidad del sistema visual para procesar información espacial y temporal sobre los objetos que cada día vemos; de acuerdo con los resultados de este estudio, es recomendable para evaluar la toxicidad por cloroquina

Bloqueo cardiaco completo secundario a intoxicación por cloroquina: informe de dos casos / Secondary complete cardiac block due to chloroquine intoxication: report of two cases

Se presentan dos casos, uno de cuarenta y otro de sesenta y cuatro años de edad con historia de artritis reumatoides seropositiva, quienes después de recibir tratamiento con 150 mg al día de cloroquina durante uno y cinco años respectivamente, desarrollaron bloqueo cardiaco completo que revirtió a ritmo sinusal entre 72 a 96 horas después de que el medicamento fue descontinuado. Dos monitores de Holter de 24 horas al primer y al tercer mes de seguimiento no mostraron alteraciones electrocardiográficas subsecuentes.

Tratamento da malária por Plasmodium falciparum com cloroquina e quinina, estudo da cardiotoxidade e resposta terapêutica / Treatment of malaria by Plasmodium falciparum with chloroquine and quinine, cardiotoxicity and therapeutic response

Em 100 pacientes com malária por Plasmodium falciparum, 63 tratados com cloroquina (50 a 90 mg/Kg peso, em 3 a 6 dias) e 46 com quinina (1,5 g/dia, durante 7 dias), foram estudadas a cardiotoxicidade e resposta terapêutica dessas drogas. A avaliaçåo da cardiotoxicidade baseou-se em achados clínicos, evoluçåo eletrocardiográfica e determinaçåo dos níveis enzimáticos (transaminase glutâmico-oxalacética e creatinafosfotransferase) antes, durante e após o tratamento. Quanto à cloroquina, a cardiotoxicidade manifestou-se principalmente sobre os mecanismos da repolarizaçåo ventricular (42,8 por cento), embora tenha ocorrido, com muito menor frequência, depressåo da excitabilidade (4,7 por cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (14,2 por cento), arritmia supraventricular (1,6 por cento) e queda da pressåo arterial (3,2 por cento). Em relaçåo à quinina a depressåo da excitabilidade (bradicardia) foi a manifestaçåo mais significativa (34,7 por cento); foram também detectadas alteraçoes da repolarizaçåo ventricular (15,2 por cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (19,5 por cento) e queda da pressåo arterial (21,7 por cento). No tacante à resposta terapêutica, nåo houve resistência a nível de RII e RIII, segundo os padroes da Organizaçåo Mundial de Saúde, com quaisquer das drogas. A cloroquina apresentou 15,0 por cento de resistência (RI) e a quinina 2,4 por cento. Ambas as drogas mostraram-se eficazes para o tratamento da doença, sobretudo nas formas graves, nåo tendo havido diferença importante em relaçåo à resposta clínica, apesar da açåo esquizonticida dacloroquina ter se mostrado discretamente mais rápida que a da quinina.